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          中國科大解析人類膽汁鹽外排蛋白ABCB11的電鏡結構

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            中國科學技術大學微尺度物質科學國傢研究中心和生命科學與醫學部陳宇星教授、周叢照教授、孫林峰教授課題組合作,利用冷凍電鏡技術解析瞭人類膽汁鹽外排蛋白ABCB11的近原子分辨率三維結構,為深入理解該類膜蛋白的轉運機制以及其突變引發的致病機理提供瞭基礎。該研究成果以“Cryo-EM structure of human bile salt exporter ABCB11”為題於2020年3月20 日在線發表在《Cell Research》上。

            膽汁鹽為人體膽汁的重要組成部分,由膽固醇作為前體在肝細胞中合成,經膜蛋白將其轉運至膽小管中參與膽汁的形成。膽汁主要在小腸中幫助脂肪類物質的消化和吸收,膽汁鹽的外排阻塞會導致一系列的膽汁淤積相關病癥。比如,進行性傢族性肝內膽汁淤積(PFIC),良性復發性肝內膽汁淤積(BRIC),妊娠期肝內膽汁淤積(ICP),藥物誘導的肝損傷(DILI)。其中PFIC最為嚴重,該病多發於兒童,伴隨肝腫大,肝硬化,以至肝功能衰竭最後導致成年前死亡,大部分該病患者需要進行肝移植得以存活。

            研究表明,膽小管上的ABC膜轉運蛋白ABCB11是膽汁鹽外排到膽小管中最重要的蛋白。該蛋白編碼基因突變會導致上述提到的各種膽汁淤積病癥。自發現該基因的近20多年來,對ABCB11的研究報道持續不斷,但人們對該蛋白轉運膽汁鹽的機理仍然不清楚。作者借助冷凍電鏡技術解析瞭該蛋白開放狀態下的3.5 Å 高分辨率的三維結構。該蛋白由1321個氨基酸殘基組成,以單體的形式發揮功能。結構上包含兩個彼此靠近的跨膜結構域(TMD)和兩個分開的胞內核算結合結構域(NDB)以及一個N端的α螺旋,整體呈現對肝細胞內開放的構象。

            根據該結構提供的三維空間信息,作者對臨床上該蛋白的突變體致病機理進行瞭分析。作者發現,臨床樣本的突變會破壞蛋白質分子內部的相互作用,或者使蛋白錯誤折疊,導致蛋白質轉運功能降低或者完全喪失,最終引發相關疾病。作者還對一系列膽汁鹽以及兩種抑制劑(利福平、格列本脲)的刺激ATP水解活性的進行瞭驗證,發現利福平和格列本脲以競爭方式抑制該蛋白的活性,這也是服用這類藥物導致肝損傷的主要原因之一。該項研究不僅對於該類蛋白的分子結構研究具有重要的參考意義,也為相關疾病的致病機理分析以及藥物開發設計提供瞭理論指導。

            中國科學技術大學陳宇星教授、周叢照教授和孫林峰教授為該論文的共同通訊作者。中國科學技術大學在讀博士生王亮和特任副研究員侯文韜為該論文的共同第一作者。冷凍電鏡數據收集工作在上海科技大學生物成像中心完成。該研究得到瞭科技部、國傢自然科學基金委和中科大新醫學項目的資助。

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